Требования к проведению клинических испытаний биоэквивалентности дженериков

Проблема биоэквивалентности лекарственных препаратов имеет большое клиническое, фармацевтическое и экономическое значение, так как одно и то же лекарственное средство выпускается многими (иногда десятками) фирмами с применением различных вспомогательных веществ в различных количествах и по различным технологиям. Эта же проблема иногда возникает при сравнении различных серий лекарственного препарата одного и того же производителя, а также при анализе однородности лекарственной формы по биодоступности внутри одной и той же серии, особенно для плохо всасывающихся, труднорастворимых и сильнодействующих веществ.

Препарат-дженерик — это лекарственный препарат, срок действия патентной защиты на который уже закончился, и он не является исключительной собственностью фармацевтической компании, которая его разработала или владела первой лицензией на его продажу.

Препарат-дженерик содержит то же активное лекарственное вещество (активную субстанцию), что и оригинальный (патентованный) препарат, но отличается от него вспомогательными веществами (неактивными ингредиентами, наполнителями, консервантами, красителями и др.). Кроме того, различия наблюдаются и в самом технологическом процессе производства препаратов-генериков [3].

Требование эффективности и безопасности дженерических лекарственных препаратов, производимых различными фирмами, привело к введению понятия биологической эквивалентности (биоэквивалентности), которому сегодня отводится важное место как показателю качества лекарственных форм и терапевтической эффективности.

Определение биоэквивалентности: два лекарственных cредства являются биоэквивалентными,если они фармацевтически эквивалентны или являются фармацевтически альтернативными, а их биодоступность в максимальной концентрации и времени её достижения (Сmax и Тmax соответственно),а также площадь под кривой (AUC) после назначения одинаковой молярной дозы при одинаковых условиях,являются настолько схожими, что можно ожидать по сути одинакового эффекта.

Фармацевтически эквивалентными считаются препараты, назначаемые одним и тем же путём,содержащие одинаковое количество идентичного действующего вещества (веществ) в одинаковых лекарственных формах, соответствующие требованиям одних и тех же или сопоставимых стандартов.

Изучение биоэквивалентности лекарственных средств является одним из видов клинических испытаний, цель которого — сравнительная оценка эффективности и безопасности двух лекарственных средств при одинаковых условиях и в одинаковых молярных дозах.

При фармакотерапии дженериками можно столкнуться с биологической неэквивалентностью, которая определяется как несоответствие разных доз одних и тех же препаратов, выпускаемых в одинаковых лекарственных формах различными производителями. Это понятие получило широкое распространение в 70-е годы в связи с клиническим подтверждением существенного различия терапевтического эффекта и содержания в биологических жидкостях ряда препаратов (дигоксина, преднизолона, ацетилсалициловой кислоты, теофиллина и др.), назначаемых пациентам в различных дозах в виде таблеток, выпускаемых различными фирмами [1].

В последние годы на фармацевтическом рынке России значительно возрос интерес к дженерикам. Это обусловлено сокращением государственных расходов на лечение и обеспечением высокого уровня и качества лечения в случае повышения оборота дженериков. Генерические препараты должны соответствовать тем же стандартам качества, эффективности и безопасности, которые предъявляются к оригинальным ЛС.

Обычно бионеэквивалентность лекарственного препарата устанавливается клинически, когда он заменяет другой лекарственный препарат, содержащий то же активное вещество. Изменение реакции организма на лечение может определяться по снижению эффективности (неэффективности лечения), повышению эффективности лечения или появлению побочных реакций (токсичности).

Лечебная и профилактическая активность любого лекарственного вещества обусловлена его химическим строением и физико-химическими свойствами. Однако на лечебную активность субстанции существенное влияние оказывают и «вторичные» свойства, приобретенные в результате направленного технологического вмешательства при изготовлении препарата [4, 5].

Если невозможно установить причину изменения реакции организма на лекарственный препарат, это может привести к неправильному лечению. При наблюдении снижения терапевтического эффекта или его отсутствии, врач может думать, что это связано с неправильным дозированием или прогрессированием заболевания, и может не учесть, что причиной отсутствия эффекта от лечения является бионеэквивалентность лекарственного препарата [1, 2].

Биоэквивалентность, основанная на одинаковой биодоступности генерического и эталонного (оригинального) лекарственного препарата для внесосудистого (не парентерального) введения (прием внутрь или под язык, накожная аппликация и др.), может быть установлена только при помощи проведения контролируемых перекрестных клинических исследований.

На фармакотерапевтическое действие препарата оказывают влияние многие факторы: биодоступность, состояние печени и почек и т. п. Особенно трудно бывает предсказать возможную концентрацию лекарственного средства в плазме крови в следующих случаях:

• наличие сопутствующих заболеваний;
• применение препаратов, взаимодействующих между собой;
• нарушение всасывания и низкая биодоступность;
• заболевание печени и почек;
• нарушение связывания лекарственных веществ с белками;
• генетически обусловленные особенности метаболизма препаратов.

Прежде всего необходимо подчеркнуть, что изучение биоэквивалентности — это клинические испытания, где субъектом исследования является человек, как правило, здоровый доброволец. Поэтому к таким исследованиям предъявляются все те же официальные требования и положения, что и ко всем другим клиническим испытаниям.

РЕГЛАМЕНТЫ ИЗУЧЕНИЯ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ

• Рекомендации по исследованию биодоступности и биоэквивалентности (Note for Guidance on the «Investigation of Biovailability and Bioequivalence», CРМР/EWP/QWP/1401/98, EMEA, 2001).
• Руководство для регуляторных органов по лицензированию генерических лекарственных средств (A Manual for Drug Regulatory Authorities. Marketing Authorization of Pharmaceutical Products with Special Reference to Multisource (Generic) Products) ВОЗ, 1999).
• Правила проведения исследований биоэквивалентности лекарственных средств (Часть I, II) (Фармакологический государственный комитет Министерства здравоохранения и медицинской промышленности РФ. Протокол № 23 от 26 декабря 1995 г.).
• Методические рекомендации по проведению качественных клинических исследований биоэквивалентности лекарственных средств (Москва, 2001).

Определение биоэквивалентности является основным требованием при регистрации дженериков,поскольку биоэквивалентные лекарственные средства можно заменять друг другом без коррекции дозировки и дополнительного терапевтического наблюдения( при идентичности показаний и инструкций к применению).

Для оценки биоэквивалентности используют следующие методики:

• Сравнительные фармакокинетические исследования с участием здоровых добровольцев,в которых активный фармацевтический ингридиент и/или его метаболиты определяются как функция времени в различных биологических жидкостях(плазме,крови,сыворотке или моче),для опредления фармакокинетических показателей в виде AUC и C max
• наличие раздаточной ,манипуляционной
• Сравнительные фармакодинамические исследования с участием людей
• Сравнительные клинические исследования
• Сравнительные исследования in vitro

Исследования биоэквивалентности НЕ ПРОВОДЯТСЯ в случае регистрации фармацевтически эквивалентных препаратов:

• когда ЛС назначается парентерально в виде водного раствора, содержащего тот же АФИ в той же молярной дозе, что и препарат сравнения,
• когда фармацевтически эквивалентные препараты являются растворами( или порошками для приготовления раствора) для перорального применения (например сиропы, эликсиры и настойки), которые содержат активный фармацевтический ингридиент в той же молярной дозе, что и препарат сравнения.
• когда фармацевтически эквивалентные препараты являются газами
• когда фармацевтически эквивалентные препараты являются водными растворами, содержащими те же АФИ в той же молярной дозе( н-р, глазные, ушные капли,местные средства,ингаляционные средства для небулайзеров или спреев.

подтверждение эквивалентности in vivo необходимо в случаях, когда существует риск различий в биодоступности (и как следствие - терапевтической неэквивалентности). Это касается препаратов:

• для перорального применения системного действия с немедленным высвобождением ,когда: имеют место ситуации
  -препараты для неотложной помощи
  -узкая терапевтическая широта(крутая кривая доза-эффект)
  -документально подтвержденные проблемы, касающиеся биодоступности или бионеэквивалентности, связанные с АФИ или его формами
  -документально подтвержденные проблемы, касающиеся биодоступности или бионеэквивалентности, связанные с АФИ или его формами (не имеющие отношения к растворению
• для неперорального и непарентерального применения системного действия (трансдермальные пластыри, суппозитории, никотиновые жевательные резинки, гели тестостерона и внутривлагалищные контрацептивы);
• с модифицированным высвобождением системного действия;
• не в виде водных растворов, несистемного действия (например для орального, назального, офтальмологического, дерматологического или ректального применения) без системной абсорбции.В этих случаях эквивалентность доказывается путем проведения сравнительных клинических , фармакодинамических или дерматофармакокинетических исследований и/или исследований in vitro.

Фармакокинетические исследования

При проведении фармакокинетических исследований большое значение имеет валидация методик, оценка вариабельности и оптимизация интервалов времени забора проб. Обычно проводят двухфазное перекрестное (исследуемый препарат и препарат сравнения) рандомизированное исследование с участием 24–36 пациентов. Между фазами исследования должен быть отмывочный период, достаточным для элиминации всего лекарственного препарата 1-го этапа исследования. Образцы крови должны быть отобраны с частотой, достаточной для оценки Cmax, AUC и других параметров. Отбор должен производится перед приемом дозы, по крайней мере 1–2 отбора до Cmax, 2 отбора при Cmax и 3–4 отбора во время фазы элиминации. Наиболее часто для оценки скорости и степени абсорбции в исследованиях биоэквивалентности используется форма кривой и площадь под ней (Cmax, Тmax, AUC). Статистический метод для определения фармакокинетической биоэквивалентности базируется на установлении 90% доверительного интервала, который приближается к логарифмически преобразованному среднему значению в популяции (генерический препарат/препарат сравнения). 90% доверительный интервал по среднему геометрическому коэффициенту генерического препарата и препарата сравнения должен находится в пределах биоэквивалентности от 80 до 125%. Логарифмически преобразованные, зависимые от концентрации фармакокинетические параметры необходимо оценивать с применением анализа вариаций (ANOVA). Модель ANOVA обычно включает состав, период, последовательность или перенос и субъективные факторы.

Cmax — максимум или пик концентрации лекарственного вещества в крови;

Tmax — время достижения максимальной концентрации вещества;

AUC — площадь под фармакокинетической кривой (изменение концентрации активного вещества в плазме или сыворотке крови во времени).

Фармакодинамические исследования

Такие исследования биоэквивалентности могут быть необходимыми:

• если количественный анализ АФИ и/или метаболитов в биологических жидкостях не может быть проведен с достаточной точностью и чувствительностью
• если показатели концентрации АФИ не могут использоваться как замена конечных результатов для демонстрации эффективности и безопасности определенного ЛС.

Например, для препаратов местного действия не существует реальной альтернативы проведению фармакодинамических исследований биоэквивалентности. Вариабельность фармакодинамических показателей всегда выше, чем фармакокинетических.Исследуемой реакцией должен быть фармакологический или терапевтический эффект, который имеет важность для задекларированных эффективности и/или безопасности.

Cравнительные kлинические исследования

Когда нет возможности провести исследования по фармакодинамике или фармакокинетике, надо проводить клинические испытания с целью демонстрации эквивалентности многоисточниковых препаратов (дженериков)и препаратов сравнения. Mетодология определения биоэквивалентности между ЛС при проведении клинических испытаний с участием пациентов с терапевтическим конечным результатом не так хорошо разработана, как для фармакокинетических исследований по биоэквивалентности. Однако можно определить некоторые важные пункты, которые необходимо включать в протокол:

• целевые параметры, которые обычно представляют значимые клинические результаты(начальные данные и степень изменения);
• размер допустимых границ должен определяться в зависимости от конкретного случая, учитывая определенные клинические условия. Они включают, кроме прочих, природное течение заболевания, эффективность существующего лечения и выбранный целевой параметр. В отличие от фармакокинетических исследований биоэквивалентности (в которых используются стандартные допустимые границы), размер допустимых границ в клинических испытаниях должен устанавливаться индивидуально в соответствии с терапевтическим классом и показаниями;
• рекомендуется использовать те же статистические принципы доверительного интервала, что и в фармакокинетических исследованиях

Если биоэквивалентность препаратов доказана, то не требуется проведение дополнительных клинических испытаний генерического препарата, поскольку уже сам факт наличия биоэквивалентности указывает, что все положительные и отрицательные эффекты, специфичные для активного вещества исследуемого препарата, являются сравнимыми.

Генерический лекарственный препарат может иметь более высокую биодоступность по сравнению с эталонным препаратом за счет усовершенствования состава лекарственной формы. Если определена более высокая биодоступность, т. е. новый препарат имеет степень абсорбции значительно большую, чем оригинальный препарат, то он может рассматриваться как новый препарат и его необходимо изучать по полной программе клинических испытаний начиная с I фазы (подбора доз) [8].

Все этапы проведения исследования должны тщательно фиксироваться, анализироваться, описываться в соответствии с предварительно разработанным протоколом клинического испытания и стандартными операционными процедурами по проведению испытания и представляться в подробном отчете.

Отчет об исследовании биодоступности или биоэквивалентности оформляется согласно требованиям ICH GCP к отчетам о клинических испытаниях.

Литература:

1. Генерические лекарственные препараты — перспективные качественные лекарства. Информация компании «Меркле» // Український медичний часопис.— 1998 — № 4 (6) VII/VIII.— С. 98–104.
2. Киселева Г. С. Биоэквивалентность и качество лекарственных средств // Провизор.— 1998.— № 4.— С. 43–44.
3. Материалы семинара по генерическим и безрецептурным лекарствам, проводимый Администрацией по контролю продовольствия и лекарств США в сотрудничестве с Министерством здравоохранения Российской Федерации. Октябрь 1996.
4. Перцев И. М., Зупанец И. А. Биофармация и эффективность лекарств // Провизор.— 2001.— № 2 — С. 30–33.
5. Перцев И. М., Зупанец И. А. Биофармация и эффективность лекарств // Провизор.— 2001.— № 4.— С. 25–28.
6. Фирсов А. А., Родионов А. П., Страчунский Л. С., Рудаков А. Г., Барманова Е. Ю. Правила проведения исследований биоэквивалентности лекарственных средств. Часть I. Фармакокинетические аспекты.— Москва, 1995.— 11 с.
7. Холодов Л. Е., Яковлев В. П. Клиническая фармакокинетика.— М.: Медицина, 1985.— 464 с.
8. Investigation of bioavailability and bioequivalence — The rules governing medicinal products in the European Community (1992). Vol. III, p. 149-168.
9. Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines on registration requuirements to establish interchangeability. WHO Technical Report Series, — 1996.— № 863.— Р. 114–154.